Tegen alle verwachtingen in: de reis naar de eerste levensveranderende immuuntherapie voor type 1 diabetes

Vijfennegentig procent van alle geneesmiddelen die in klinische proeven worden getest, haalt nooit de goedkeuring van de Food and Drug Administration. Teplizumab, een baanbrekend middel tegen type 1 diabetes (T1D), werd tegen alle verwachtingen in wél goedgekeurd. Na meer dan dertig jaar onderzoek werd het in november 2022 goedgekeurd als eerste therapie die de onderliggende oorzaak van T1D aanpakt, in plaats van alleen de symptomen.

Het pad ernaartoe zat vol tegenslagen en onverwachte wendingen. Toch hield een kleine groep wetenschappers vast aan hun overtuiging. Zoals de auteur Doug Lowenstein zegt: “Dit verhaal laat zien hoe moeilijk het is: het vraagt passie, doorzettingsvermogen en hoop. Maar bovenal geloof – geloof dat het werk uiteindelijk verschil maakt.”

“Ik wilde het verhaal over teplizumab schrijven omdat het de enorme uitdagingen weergeeft waarmee elke wetenschapper en vrijwilliger die zich inzet voor de genezing en preventie van T1D wordt geconfronteerd.”

Doug Lowenstein, vrijwilliger bij Breakthrough T1D sinds de diagnose van zijn dochter Emma in april 2001

Hoofdstuk 1: De wetenschappers

Jeff Bluestone werd geboren in 1953 en groeide op in New Jersey als zoon van een stomerijhouder. “Ik dacht dat ik me zou gaan richten op virologie, maar een vriend van mijn vader kreeg te maken met kanker en ik ontmoette een van zijn artsen in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) in New York, die immunoloog was”, herinnert hij zich. Deze toevallige ontmoeting overtuigde Bluestone om een carrièreswitch te maken van virologie naar immunologie en van Rutgers University naar de Sloan Kettering-afdeling van de Weill Cornell Graduate School of Medical Science te verhuizen voor zijn doctoraat. Het was de eerste stap in een reis die Bluestone zou leiden naar zijn huidige status als een van ’s werelds meest vooraanstaande immunologen.

Bluestone begon zijn carrière bij de National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Maryland, waar hij zich bezighield met niertransplantaties. In 1987 werkte hij bij de Ben May Department for Cancer Research van de Universiteit van Chicago. Daar ontmoette hij Kevan Herold.

Kevan Herold groeide op in een voorstad van Philadelphia. “Wetenschap was altijd mijn ding. Het is wat ik altijd leuk vond. Het was het makkelijke deel van school.” Het was dan ook geen verrassing dat hij zich in 1974 inschreef voor het versnelde medische opleidingsprogramma van Penn State University. Maar een paar weken na zijn aankomst in University Park veranderde zijn leven. Kevan Herold groeide op in een voorstad van Philadelphia. Maar een paar weken na zijn aankomst in University Park veranderde zijn leven.

“Ik ging naar een open huis van een studentenvereniging en daar begon ik me echt ziek te voelen. Het was niet alsof ik liters bier had gedronken of iets dergelijks. Ik voelde me gewoon echt niet goed. De weken daarna stond ik ‘s nachts op om te drinken en naar het toilet te gaan, enzovoort. Op een dag zat ik in de campusbus en dacht ik: ‘Ik kan dit gewoon niet meer.’” Hij ging naar de Campus Health Service en belandde enkele uren later op de spoedeisende hulp.

Herold had T1D, een chronische ziekte waarbij de eigen immuuncellen van het lichaam de insulineproducerende bètacellen vernietigen, die een cruciale rol spelen om in leven te blijven. De diagnose kwam als een donderslag bij heldere hemel. Op het moment dat Herold werd gediagnosticeerd, leidde T1D bij patiënten tot blindheid, nierfalen, zenuwbeschadiging en hartziekten. Patiënten moesten dagelijks talloze beslissingen nemen over hoeveel insuline ze zichzelf moesten toedienen: te veel of te weinig kon levensbedreigende gevolgen hebben. De meeste mensen bij wie T1D werd vastgesteld, waaronder Herold, hadden nog nooit van de ziekte gehoord voordat ze de diagnose kregen. Zelfs vandaag de dag komt het bij 85% van de mensen bij wie T1D wordt vastgesteld niet in de familie voor. “Ik wist hier niets van. Je wordt overspoeld door een stortvloed aan informatie“, blikt Herold terug op die eerste weken. ‘Maar in plaats van overweldigd te raken, vond Herold het intellectueel juist erg boeiend. Hij wist toen dat hij medisch onderzoeker wilde worden.

Herold voltooide zijn studie geneeskunde aan het Jefferson Medical College in Philadelphia en kwam al snel terecht aan de Universiteit van Chicago om te werken met Frank Fitch, een gerenommeerd immunoloog. Eind jaren tachtig stelde Fitch Herold voor aan Bluestone. De volgende 30 jaar zouden Bluestone en Herold samenwerken, elkaar steunen en onophoudelijk het doel nastreven om een nieuwe klasse geneesmiddel te gebruiken om T1D te voorkomen: monoklonale antilichamen.

Hoofdstuk 2: “We gingen er vol overtuiging voor”

Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn zeer nauwkeurige instrumenten die zich richten op specifieke moleculen die verband houden met specifieke ziekten. Veel van de huidige immuuntherapieën die verschillende vormen van kanker hebben vertraagd of genezen en worden gebruikt om sommige auto-immuunziekten te behandelen, zijn mAbs. Toen Herold en Bluestone elkaar in Chicago ontmoetten, was het enige door de FDA goedgekeurde mAb Orthoclone OKT3. Het werd gebruikt om afstoting van niertransplantaten te voorkomen. OKT3 werd geproduceerd door Ortho Pharmaceuticals, een dochteronderneming van Johnson & Johnson (J&J). Het was een anti-CD3 mAb. CD3 is een eiwit dat zich op het oppervlak van een subgroep van immuuncellen bevindt, de zogenaamde T-cellen. Wanneer een niet-eigen orgaan wordt getransplanteerd, vernietigen CD3-T-cellen het nieuwe orgaan. OKT3 was een baanbrekend medicijn. Het blokkeert CD3, waardoor de CD3-T-cellen verdwijnen en orgaanafstoting wordt voorkomen.

Er was echter één probleem: OKT3 veroorzaakte ernstige bijwerkingen bij patiënten en was simpelweg geen langetermijnoplossing. Bluestone zag dat als een uitdaging. Samen met een team van collega’s besloot hij om OKT3 te ‘repareren’. In 1986 slaagde het team erin een nieuw anti-CD3 te maken dat bij muizen hetzelfde werkte als OKT3 bij mensen, maar zonder de bijwerkingen. In 1992 bouwden Linda Jolliffe en Robert Zivin, wetenschappers bij de onderzoekstak van J&J, in samenwerking met een ander bedrijf, Celltech, voort op het muismodel dat het team van Bluestone had ontwikkeld. Ze ontwikkelden een gemodificeerde (gemuteerde) versie van OKT3 die orgaanafstoting met succes onderdrukte, met minimale bijwerkingen. De laboratoriumnaam was hOKT3gamma1 (Ala-Ala). Uiteindelijk zou het bekend worden als teplizumab.

Tijdens dit werk bestudeerden Bluestone en Herold, evenals een Frans team onder leiding van Lucienne Chatenoud en wijlen Jean-Francois Bach, het gebruik van anti-CD3’s bij auto-immuunziekten. “Ons laboratorium had sinds het begin van de jaren tachtig grote belangstelling voor T1D”, aldus Chatenoud. “Het was een interessant onderwerp voor immunologen, omdat toen net ontdekt was dat het een auto-immuunziekte was. Het leek erop dat de T-cellen de belangrijkste veroorzakers waren van de vernietiging van bètacellen, net als bij transplantatieafstoting.”

Bluestone en Herold stelden dat bij T1D dezelfde signaalmechanismen spelen als bij orgaanafstoting, maar dat CD3 in dit geval de T-cellen onterecht aanzet tot het vernietigen van de insulineproducerende bètacellen. Ze redeneerden dat als een anti-CD3 de progressie van de ziekte vóór het optreden van symptomen kon blokkeren door de aanval te neutraliseren, dit T1D zou kunnen voorkomen. In het begin van de jaren negentig besloten ze deze gedurfde en innovatieve theorie te testen.

In 1992 publiceerden ze een studie met muizen met T1D waaruit bleek dat gemodificeerde anti-CD3 mAb’s, die geen bijwerkingen veroorzaakten, de ziekte konden voorkomen. Dit geweldige nieuws werd twee jaar later gevolgd door een rapport van een Frans onderzoeksteam onder leiding van Lucienne Chatenoud en Jean-Francois Bach, dat de bevindingen van Bluestone en Herold uitbreidde met een nog robuuster muismodel, waaruit bleek dat het gemodificeerde anti-CD3 diabetes zelfs kon omkeren als het direct bij de diagnose werd toegediend.

De bevindingen versterkten de vastberadenheid van beide teams om een menselijk anti-CD3 mAb te gebruiken voor de behandeling van T1D.

“Het was in de jaren negentig dat we er vol voor gingen”, zei Bluestone over het potentieel van anti-CD3 om T1D te voorkomen. “We waren ervan overtuigd dat het een doorbraak zou kunnen betekenen, vanwege de vroege studies bij mensen met een niertransplantatie en de muizenstudies met T1D.”

Helaas nam het enthousiasme van de wetenschappers over anti-CD3 en teplizumab toe, terwijl dat van J&J afnam. Het bedrijf besloot niet in de mAb-business te willen, dus koos het ervoor om teplizumab niet te ontwikkelen en verkocht het de gemodificeerde OKT3 aan een bedrijf genaamd Centocor. Maar kort daarna werd Centocor overgenomen door J&J en opnieuw stopte J&J de ontwikkeling van teplizumab.

Zo kwam Teplizumab in korte tijd twee keer op het randje van de afgrond te staan, beide keren door toedoen van J&J.

Maar Bluestone en Herold gaven niet op. Herolds persoonlijke band met T1D was een voor de hand liggende reden om door te zetten. Voor Bluestone groeide zijn passie naarmate hij meer families en mensen met T1D ontmoette. “In veel situaties met T1D besef je meteen, wanneer je voor het eerst een van deze ouders met een kind met de ziekte ontmoet, dat wat je doet veel meer is dan alleen onderzoek. Het gaat om echte mensen die zwaar lijden, vaak met kinderen die de zwaarste last van de ziekte dragen. En dus was het in het begin van de jaren ’90 dat ik een groot deel van mijn onderzoek naar teplizumab op T1D ben gaan richten.”

De organisatie die veel van Bluestone’s vroege contacten met de T1D-gemeenschap faciliteerde, was een non-profit patiëntenbelangenorganisatie genaamd de Juvenile Diabetes Research Foundation, die nu bekend staat als Breakthrough T1D.

Hoofdstuk 3: Breakthrough T1D

In 1970 was een moeder uit Philadelphia, Lee Ducat, er kapot van toen bij haar negenjarige zoon T1D werd vastgesteld. Volgens het verhaal over de oprichting van Breakthrough T1D vertelde Ducat dat ze in de dagen daarna elke avond huilde, zich realiserend dat haar zoon de rest van zijn leven met de ziekte zou moeten leven. “Ik zei tegen mezelf: ‘Je moet iets doen, Ducat.’” En nadat een dokter haar vertelde dat wetenschappers de ziekte konden genezen als ze maar genoeg geld hadden, legde Lee haar zakdoek weg. “Ik zei: ‘Nou, als geld alles is wat je nodig hebt, dan zullen wij geld verzamelen om diabetes te genezen.”

Tegelijkertijd waren Carol en Erwin Lurie binnen kun gemeenschap op zoek naar families met T1D, nadat hun tienjarige zoon was gediagnosticeerd tijdens een zomerkamp. Al snel vonden Ducat en de Luries elkaar, en werd Breakthrough T1D geboren, toen nog onder de naam JDRF.

Sinds de oprichting is Breakthrough T1D uitgegroeid tot de grootste particuliere financier van T1D-onderzoek ter wereld, met partnerorganisaties in vijf landen en afdelingen (chapters) door de hele Verenigde Staten. In de beginjaren richtte Breakthrough T1D zich intensief op het financieren van fundamenteel onderzoek om genezing van de ziekte te bevorderen. Toevallig kende de familie Herold Lee Ducat. Toen hij na zijn diagnose terugkeerde naar Philadelphia en op zoek was naar een mogelijkheid om in T1D-onderzoek te werken, was het Ducat die hem de juiste richting wees.

Tegen het einde van de jaren ’90 ondersteunde Breakthrough T1D het anti-CD3-onderzoek van Bluestone en Herold, en in het volgende decennium speelde het een cruciale rol als blijvende onderzoekfinancier, investeerder, bron voor FDA-regelgeving en beleidsadvocaat om teplizumab tot de voordeur van de FDA te brengen. In totaal ontving Herold meer dan 15 onderzoeksbeurzen van Breakthrough T1D, waarvan vele gericht waren op anti-CD3-studies en -proeven.

Herold werkte zelfs kort als wetenschappelijk directeur van Breakthrough T1D voordat hij in 1998 naar Columbia University verhuisde en In 2000 was Bluestone naar de University of California in San Francisco (UCSF) vertrokken. Maar ze bleven gepassioneerde voorstanders van teplizumab, vastbesloten om de werkzaamheid aan te tonen. “Het eerste wat ik deed toen ik bij Columbia kwam, was uitzoeken hoe ik een proef met teplizumab kon doen. Ik had ongeveer $30.000 van Breakthrough T1D.” Herold ging naar de financieel adviseur van Columbia en zei: “‘Ik ga dit doen,’ en ze lachte me gewoon uit. ‘Dat is kleingeld”, zei hij. Maar Herold slaagde erin extra financiering bij elkaar te schrapen via een subsidie van de National Institutes of Health (NIH); samen met Bluestone startte hij een kleine klinische proef met teplizumab bij 12 pas gediagnosticeerde patiënten met T1D.

In 2002 publiceerde het prestigieuze New England Journal of Medicine het eerste bewijs dat teplizumab het medicijn kon zijn dat de progressie van T1D bij mensen kan vertragen. Het artikel uit 2002 werd gevolgd door een proef in 2005 die Herold en Bluestone uitvoerden bij 42 patiënten, wat het bewijs verder versterkte dat teplizumab T1D kan vertragen. Belangrijk was ook dat deze proef aantoonde dat teplizumab minimale bijwerkingen veroorzaakte.

Met deze baanbrekende bevindingen ontstond het eerste menselijke bewijs dat teplizumab het medicijn kon zijn dat het verloop van diabetes kan veranderen zonder de noodzaak van chronische immuunsuppressie — het toedienen van een leven lang extra, vaak gevaarlijke medicijnen om te voorkomen dat het immuunsysteem te sterk reageert.

Even veelbelovend was dat Herman Waldmann van de Universiteit van Oxford een andere T1D anti-CD3-kandidaat had ontwikkeld, otelixizumab. Hij, Chatenoud en Bart Keymeulen rapporteerden in 2005 dat deze molecule een grote kans had om bètacelfunctie te helpen behouden, vergelijkbaar met de bevindingen van Herold en Bluestone. De enige kanttekening was dat sommige ontvangers van het medicijn matige griepachtige symptomen ervoeren, vergelijkbaar met de symptomen van Epstein-Barr-virale mononucleose.

De studies van Herold uit 2002 en 2005 en de otelixizumab-studie zorgden voor enorm enthousiasme binnen de T1D-onderzoekers- en patiëntengemeenschap. Belangrijker nog, de veelbelovende resultaten wekten interesse in deze monoklonale antilichamen bij grote farmaceutische bedrijven.

Hoofdstuk 4: De race is begonnen

In 2009 sloeg een klein bedrijfje genaamd Tolerx de handen ineen met het grote internationale bedrijf GlaxoSmithKline (GSK) om otelixizumab te testen bij T1D-patiënten. Het was een fase III-onderzoek – de laatste, grootste en duurste fase van het testen van geneesmiddelen voordat goedkeuring door de FDA kan worden aangevraagd. Het geneesmiddel zou worden getest bij honderden nieuw gediagnosticeerde patiënten met T1D. Ze noemden de studie DEFEND.

Al snel kwam er nog een speler bij. MacroGenics werd opgericht om immuungebaseerde therapieën voor auto-immuunziekten en kanker te ontwikkelen. Scott Koenig, een van de oprichters, werkte eerder bij MedImmune, waar hij Bluestone ontmoette, die lid was van de wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf. Bluestone was inmiddels van Chicago naar de Universiteit van Californië in San Francisco (UCSF) verhuisd en in 2005 kreeg hij bezoek van Koenig.

“Ik ging naar Californië en hij vertelde me de geschiedenis van het molecuul, dat perfect paste bij wat wij deden op het gebied van de ontwikkeling van moleculen voor auto-immuunziekten”, herinnert Koenig zich. “Het feit dat er al klinische gegevens beschikbaar waren (uit de menselijke proeven van 2002 en 2005) was een aantrekkelijke manier om ons bedrijf een impuls te geven. Dus in juni 2005 sloten we de deal om teplizumab van Jeff over te nemen.”

MacroGenics ging onmiddellijk aan de slag met een fase III-onderzoek, PROTÉGÉ genaamd, waarin teplizumab zou worden getest bij honderden nieuw gediagnosticeerde patiënten met T1D. Het was een opmaat naar de aanvraag bij de FDA voor goedkeuring van teplizumab als een geneesmiddel dat de bètacelfunctie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten in stand zou houden en het ontstaan van volledige insulineafhankelijkheid zou uitstellen. Eli Lilly kwam aan boord als partner om het onderzoek te helpen financieren en het geneesmiddel te produceren. Breakthrough T1D ondersteunde de studie met een relatief bescheiden subsidie.

Plotseling waren er vier bedrijven in de race voor T1D anti-CD3: MacroGenics/Lilly, GSK/Tolerx. Het optimisme was groot. Als beide onderzoeken zouden verlopen zoals verwacht, zouden twee anti-CD3-geneesmiddelen op weg zijn naar de FDA voor goedkeuring en zou de eerste immuuntherapie voor T1D binnenkort beschikbaar zijn voor patiënten.

Maar zo liep het niet.

Hoofdstuk 5: Opnieuw verlaten

Binnen enkele jaren zouden beide onderzoeken als mislukt worden beschouwd, zij het om verschillende redenen. Het PROTÉGÉ-onderzoek ‘mislukte’ om twee redenen. Ten eerste hadden de FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), de Europese tegenhanger van de FDA, MacroGenics verplicht om twee afzonderlijke succesmaatstaven, in klinisch onderzoekstermen ‘eindpunten’ genoemd, te combineren. Geen van de door de FDA/EMA vereiste eindpunten was gebruikt in de eerdere Herold-Bluestone-onderzoeken. Ten tweede bleek dat veel deelnemers aan het onderzoek buiten de Verenigde Staten mogelijk verschillende vormen van T1D hadden, wat onbedoeld de resultaten beïnvloedde. Hoe dan ook, toen de resultaten bekend werden gemaakt, bleek teplizumab niet aan de vereiste eindpunten te voldoen, en werden het onderzoek en het hele MacroGenics-teplizumabprogramma stopgezet. Lilly trok zich onmiddellijk terug uit teplizumab. De PROTÉGÉ-resultaten werden de derde bijna-doodervaring van teplizumab.

En vlak na deze ontmoedigende ontwikkeling volgde de vierde. Het GSK/Tolerx-onderzoek mislukte ook. Omdat het kleinere onderzoek van Keymeulin uit 2005 enig risico op activering van het Epstein-Barr-syndroom had aangetoond, dat infectieuze mononucleosis kan veroorzaken, besloten de sponsors de dosis die aan patiënten in het fase III-onderzoek werd gegeven te verlagen. In 2011 werd gemeld dat het medicijn geen invloed had op de progressie van T1D, omdat de daadwerkelijk gebruikte dosis gewoonweg te laag was om effect te hebben.

De resultaten waren ook een klap voor Breakthrough T1D. De realiteit was dat Breakthrough T1D zonder een onuitputtelijk onderzoeksbudget het zich niet kon veroorloven om subsidiegeld te blijven steken in een medicijn dat als een verloren zaak werd beschouwd. Richard Insel, destijds Chief Scientific Officer bij Breakthrough T1D, herinnert zich “een vergadering met MacroGenics, Jeff en Kevan, waarbij de vraag was: moet Breakthrough T1D dit volledig op zich nemen? Maar we konden het onmogelijk volledig betalen. Tegen die tijd hadden we al miljoenen dollars verloren aan de onderzoeken van MacroGenics en Tolerx.”

MacroGenics behield het eigendom van teplizumab, maar ging verder met andere kandidaat-geneesmiddelen. Koenig bleef pleiten voor het medicijn en had regelmatig contact met Bluestone en Herold. “We waren voortdurend in gesprek”, herinnert hij zich. “We gingen samen en afzonderlijk naar vergaderingen. Ik ben heel lang bezig geweest om een thuis voor dit medicijn te vinden. We waren dicht bij een akkoord met een paar bedrijven, maar we konden het net niet over de streep trekken.”

Bluestone drong er bij Koenig op aan om hem de kans te geven teplizumab aan een ander bedrijf te verkopen. Koenig stemde toe en Bluestone ging aan de slag. Maar het was een zware klus. “Mensen dachten dat het niet zou werken”, zegt Bluestone. “Ik kon geen geld inzamelen; we konden geen bedrijf starten.”

Dat had het einde van het verhaal moeten zijn. Het gouden tijdperk van T1D anti-CD3’s leek voorbij.

Hoofdstuk 6: Een sprankje hoop

Het zou daar waarschijnlijk zijn gestrand, ware het niet dat hij en Herold de negatieve resultaten van het PROTÉGÉ-onderzoek niet geloofden. Herold en Bluestone waren ervan overtuigd dat de resultaten van hun eigen onderzoeken uit 2002 en 2005, evenals die van andere onderzoeken met teplizumab halverwege de jaren 2000, de positieve effecten van het medicijn op nieuw gediagnosticeerde mensen met T1D aantoonden. “De resultaten van de klinische onderzoeken die ik had gedaan waren allemaal positief. Ik moet toegeven dat ik een beetje verbaasd was dat er een absolute ‘nul’ stond op PROTÉGÉ. Ik herinner me dat ik echt geschokt was. Ik kon er maar niet achter komen waarom.”

Maar al snel vonden ze de oorzaak. “Toen ze zich verdiepten in de PROTÉGÉ-gegevens, zagen ze wat ze al die tijd al hadden geloofd. Patiënten die teplizumab kregen, produceerden meer insuline dan degenen die de placebo kregen, gemeten aan de hand van het afbraakproduct van insuline, C-peptide genaamd. Dit was precies wat hen en Chatenoud zo enthousiast had gemaakt in al hun eerdere onderzoeken. Maar de FDA had niet ingestemd met het gebruik van C-peptide als eindpunt van het onderzoek, waardoor de werkzaamheid van het medicijn onduidelijk was gebleven. De chronisch bescheiden Herold herinnerde zich: “Toen ik de C-peptide-gegevens van de studie zag, dacht ik: Ja, natuurlijk werkte het.”

‘Maar hoop kan geen klinisch onderzoek bekostigen. De industrie had haar interesse verloren en Breakthrough T1D had onvoldoende middelen om zelf een nieuwe studie te financieren. En hoewel het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) van de NIH Herold financiering bleef verstrekken voor T1D-onderzoek naar teplizumab bij nieuw gediagnosticeerde patiënten, was er geen garantie dat het in de toekomst de wil of de middelen zou hebben om dat te blijven doen.

Het Special Diabetes Program (SDP) zou daar verandering in brengen.

Hoofdstuk 7: Onwaarschijnlijke bondgenoten

“Het was de zomer van 1997 en Breakthrough T1D had een paar jaar eerder net ons kantoor in Washington D.C. geopend”, herinnert Bill Schmidt, het eerste hoofd Government Relations van Breakthrough T1D, zich. “We maakten veel ophef in het Congres en bij de regering-Clinton over de onderfinanciering van T1D-onderzoek bij het NIH, en van diabetes in het algemeen. Het was behoorlijk zorgwekkend. En toen raakte voorzitter Gingrich echt geïnteresseerd in diabetes.”

“Woody (Robert Wood) Johnson kwam bij me langs om te praten over het belang van Breakthrough T1D”, zei Gingrich in een recent interview. “Hij overtuigde me ervan dat T1D een wijdverspreide en levensveranderende ziekte was en dat we een veel ingrijpender financieringsprogramma moesten hebben dan we hadden.” Dit maakte de weg vrij voor Erskine. Ironisch genoeg was Johnson, momenteel eigenaar van de New York Jets, de achterkleinzoon van een van de drie broers die Johnson & Johnson oprichtten, het bedrijf dat hielp bij de ontdekking van teplizumab en het in 1994 weer opgaf.

“Erskine” was Erskine Bowles, de stafchef van president Clinton, die een kind (uiteindelijk twee) had met T1D. Hoewel Gingrich en Bowles politiek weinig gemeen hadden, herinnerde de voormalige voorzitter zich dat “we een zeer goede werkrelatie hadden en Erskine mij het idee van een financieringsprogramma voor T1D voorlegde.”

In datzelfde jaar vond er een felle strijd plaats over de federale begroting. Uiteindelijk bereikten president Clinton en de Republikeinen, onder leiding van Gingrich, een grote deal met de prozaïsche naam The Balanced Budget Act of 1997. Het wetsvoorstel omvatte een pakket belastingverhogingen waar de Democraten voorstander van waren en koppelde deze aan bezuinigingen op Medicare en Medicaid.

Diep verborgen in de honderden pagina’s wetstekst hadden Gingrich en Bowles een sectie van vijf regels in het wetsvoorstel opgenomen met de naam The Special Diabetes Program, of SDP, die voorzag in 30 miljoen dollar per jaar gedurende vijf jaar om T1D-onderzoek via NIH te financieren.

In 2000 verhoogde het Congres de jaarlijkse financiering voor SDP tot 100 miljoen dollar. Maar slechts twee jaar later zou SDP aflopen. Tenzij het werd verlengd, zou deze steeds belangrijker wordende financieringsstroom voor T1D abrupt worden stopgezet. Wat volgde was een spannende, zenuwslopende strijd die meerdere malen leek te eindigen in de ondergang van het programma. Breakthrough T1D gaf zich niet zonder slag gewonnen. Het voerde een grootschalige, spraakmakende campagne waarbij families, beroemdheden (Breakthrough T1D-voorzitter Mary Tyler Moore, die zelf T1D had, acteur Kevin Kline, die een zoon met T1D had) en tientallen CEO’s van grote bedrijven met T1D in hun familie betrokken waren.

De inspanningen bereikten hun hoogtepunt in de vroege ochtend van 20 november, toen senator Don Nickles uit Oklahoma – een invloedrijk lid van de Senaatscommissie voor Begroting – bezweek onder een stroom telefoontjes van Oklahomaanse T1D-patiënten, georganiseerd door Breakthrough T1D, en de druk van vele collega’s die de verlenging van SDP steunden en hem omringden in de Senaat. Om 1 uur ’s nachts op 20 november 2000 werd het SDP verlengd voor 150 miljoen dollar per jaar voor vijf jaar.

Niemand die betrokken was bij de oprichting of verlenging van het SDP had kunnen vermoeden dat het SDP uiteindelijk een deel van de belangrijkste financiering zou leveren voor de klinische proef die uiteindelijk de wereld van T1D-wetenschap en -behandeling zou veranderen.

Hoofdstuk 8: De gamechanger

Jay Skyler was een bekende en ervaren T1D-onderzoeker met een sterke toewijding aan T1D-preventie, en hij was een langdurige bondgenoot van Bluestone en Herold in T1D-preventieonderzoek. Skyler was zelfs de hoofdonderzoeker in wat tot dan toe het grootste onderzoek naar de preventie van T1D was geweest: de Diabetes Prevention Trial (DPT) van het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) van het NIH, dat liep van 2000 tot 2005. Dit onderzoek had als doel om te bepalen of het toedienen van orale insuline aan niet-diabetische familieleden met een verhoogd risico op T1D het ontstaan van de ziekte zou vertragen. De resultaten waren echter niet bevredigend.

In 2010 was Skyler hoofd van het TrialNet-programma van het NIDDK, dat was voortgekomen uit de DPT-studie die hij had geleid. Herold en Bluestone stelden Skyler voor om TrialNet een teplizumab-onderzoek te laten financieren bij mensen met een risico op T1D – patiënten bij wie uit bloedonderzoek was gebleken dat ze uiteindelijk klinische, symptomatische, insulineafhankelijke T1D zouden krijgen. Met andere woorden, in plaats van het medicijn te testen bij nieuw gediagnosticeerde patiënten die al symptomen vertoonden, zoals in alle eerdere studies was gedaan, zouden ze het proberen bij patiënten voordat ze dat stadium bereikten. Skyler stemde meteen in.

Het was passend dat Herold, die inmiddels aan de Yale University School of Medicine werkte, de leiding had over het onderzoek en als hoofdonderzoeker optrad.

Het onderzoek kende een veelbelovende start toen de FDA TrialNet toestemming gaf om de veiligheidsgegevens van alle eerdere onderzoeken met teplizumab te gebruiken in plaats van nieuwe onderzoeken te eisen om de veiligheid aan te tonen, een vereiste die veel meer jaren zou hebben gekost en de lat te hoog zou hebben gelegd om zelfs maar te proberen. En het belangrijkste was dat de FDA instemde met een veel relevanter eindpunt dan het had voorgeschreven voor PROTÉGÉ. “Er was één enkel eindpunt: krijg je diabetes of krijg je geen diabetes?”, aldus Bluestone. Hoewel dit geweldig nieuws was, betekende het ook dat het onderzoek jaren zou duren om te kunnen vergelijken of en hoe lang het zou duren voordat degenen die teplizumab toegediend kregen T1D ontwikkelden in vergelijking met degenen die het medicijn niet kregen (placebo-groep).

Maar de flexibiliteit van de FDA maakte het veld niet helemaal vrij. De voorstanders van de studie kregen namelijk te maken met een storm van scepsis bij het NIDDK en sommige diabetesspecialisten in de gemeenschap. Er waren stemmen die zeiden dat het voorbarig was, die zich afvroegen of het medicijn wel veilig was en die bezorgd waren dat de studie te lang zou duren en te veel zou kosten. Judy Fradkin, destijds directeur van de afdeling Diabetes, Endocrinologie en Metabole Ziekten van het NIDDK, besloot door te gaan; in juli 2011 ging de eerste studie om het ontstaan van T1D bij risicopatiënten te vertragen van start. Deze studie kreeg simpelweg de naam TN-10, of TrialNet 10.

MacroGenics speelde dankzij Koenig ook een belangrijke rol bij het van de grond krijgen van TN-10. Het leverde een deel van de resterende voorraad teplizumab voor gebruik in de proef (Lilly was gestopt met de productie ervan, maar MacroGenics had de resterende voorraad behouden). Het stond erop dat de proef “gerandomiseerd” zou zijn, wat betekende dat sommige deelnemers teplizumab zouden krijgen en andere niet. “We zouden niet zijn doorgegaan als er geen overeenstemming was geweest over het [gerandomiseerde] onderzoeksontwerp”, aldus Koenig. “Als dat niet was gebeurd, zou er vandaag geen goedgekeurd medicijn zijn geweest.”

Uiteindelijk bleek dit niet het laatste woord over het onderzoeksontwerp te zijn. Het daaropvolgende debat zou TN-10 zelfs bijna de das omdoen.

Na de lancering van TN-10 werd meteen duidelijk dat een van de grootste uitdagingen het werven van proefpersonen zou zijn. Dit kwam doordat TN-10, in tegenstelling tot andere onderzoeken waarbij mensen werden onderzocht die al de diagnose T1D hadden, deelnemers moest vinden die risico liepen en bij wie uit bloedonderzoek was gebleken dat de ziekte was begonnen en die waarschijnlijk uiteindelijk klinische T1D zouden krijgen.

In wezen moest TrialNet mensen die niet echt ziek waren overhalen om deel te nemen aan een medisch onderzoek met een aantal risico’s. Dat was al moeilijk genoeg. Maar omdat alle deelnemers gedurende 14 opeenvolgende dagen naar een onderzoekslocatie moesten komen voor een infuus, bracht dit extra praktische lasten met zich mee voor de werving. Het was een hele opgave om kinderen te vragen twee weken school te missen, hun ouders tijd op werk te laten missen en in sommige gevallen lange afstanden te laten afleggen.

Hoofdstuk 9: De patiënten

“Toen vertelden ze me over de TN-10-studie. We twijfelden omdat mijn moeder twee weken vrij moest nemen van haar werk en ik van school, en het zes uur rijden was naar Nashville, waar we het infuus zouden krijgen, en mijn moeder hield niet van autorijden. Maar we besloten dat zelfs als het mij niet zou helpen, het wel zou helpen voor het onderzoek, en uiteindelijk ook voor ons, omdat we wisten dat T1D in onze familie voorkwam.” Dus gingen ze naar een van de proeflocaties in Nashville, waar Madi gedurende twee weken teplizumab of een placebo toegediend zou krijgen.

Net buiten Rochester, New York, onderwierpen kinderarts Cory Wirt en haar man hun dochter Claire vanaf haar tweede jaar regelmatig aan een screening op T1D. Beide ouders hadden T1D in hun familie, dus ze waren goed bekend met de ziekte. Het gezin was zelfs betrokken bij de lokale afdeling van Breakthrough T1D. Alles ging goed met Claire totdat ze op vierjarige leeftijd positief testte op auto-antilichamen. “In 2015 kregen we een telefoontje van onze lokale endocrinoloog, die zei: ‘Hé, er is een man in Yale, Kevan Herold, die een interessant onderzoek doet. Zou je eens met hem willen praten?’” En dat deed ze. Kort daarna gaf Claire zich op voor het TN-10-onderzoek en vertrok ze naar New Haven, waar onder leiding van Herold een TN-10-onderzoekscentrum was gevestigd.

De werving voor TN-10 verliep tergend langzaam. Het doel was om in totaal 160 mensen te testen, 80 in de placebogroep en 80 in de medicijngroep. Na verloop van tijd werd duidelijk dat TrialNet jaren nodig zou hebben om zijn wervingsdoel te halen. “Ik herinner me dat sommige mensen vonden dat we er maar mee moesten stoppen. Het kostte gewoon te veel en duurde te lang”, aldus Skyler.

Fradkin en het team namen uiteindelijk de moeilijke beslissing om de proef te halveren tot 80 proefpersonen, gelijk verdeeld over de twee groepen. Chatenoud, die adviseur was in de TrialNet-stuurgroep, herinnert zich dat ze bij een vergadering aanwezig was toen de omvang van de proef werd teruggebracht en dat ze vanuit Washington D.C. naar Parijs vloog met een gevoel van “ontmoediging”. Ze vond dat “als je het aantal vermindert, het moeilijker wordt om aan te tonen dat het verschil tussen de twee groepen (die het medicijn krijgen en die de placebo krijgen) significant is [statistisch significant], en toen ze het aantal verminderden, waren veel mensen in de gemeenschap bang dat het niet zou werken. Dit betekende dat de proef uitzonderlijk succesvol moest zijn door de effectiviteit van het medicijn veel duidelijker aan te tonen dan de eerdere positieve teplizumab-studies.”

De tweede bedreiging voor TN-10 kwam toen sommigen erop aandrongen om de placebogroep volledig af te schaffen om de proef te versnellen en de kosten te drukken. Opnieuw nam Fradkin de uiteindelijke beslissing. “Er was sprake van het schrappen van de placebogroep, wat voor mij onbespreekbaar was”, zei ze. “Als we de placebogroep hadden geschrapt, had het geen zin gehad om de studie uit te voeren, het zou totaal niet overtuigend zijn geweest.” Skyler voegde hieraan toe: “Toen de werving moeilijk verliep en er gestemd werd om de placebogroep te schrappen, zei Judy ‘nee’. Als ze dat niet had gedaan, zouden we hier vandaag niet over praten. Ze hield voet bij stuk en was de redder van de studie.”

“Het was de moeilijkste klinische studie waar ik ooit bij betrokken ben geweest”, herinnert Fradkin zich. Maar teplizumab had twee mislukte industriële studies, het verdwijnen van vier farmaceutische bedrijven en een spannend debat over het al dan niet uitvoeren van een preventiestudie bij het NIH overleefd, en op de een of andere manier was het meer dan 20 jaar na de ontwikkeling ervan in het begin van de jaren negentig weer terug.

Inmiddels zaten de TN-10-behandelingen van Madi en Claire erop en wachtten ze af. Hadden ze het medicijn gekregen of niet?

“Ik had geen symptomen”, herinnert Madi zich. “We hoorden dat sommige mensen huiduitslag kregen en we keken elke dag naar mijn armen om te zien of we uitslag hadden, maar er kwam niets. En dat was gewoon ontmoedigend.”

Cory Wirt had iets soortgelijks gehoord. “Elke dag liepen we heen en weer naar het infusiecentrum, en als we terugkwamen in de kamer, ging ik letterlijk zitten huilen. Tranen van blijdschap, tranen van verdriet, omdat je het gewoon niet weet. Ik word er nog steeds emotioneel van als ik eraan denk. Ik geloof dat er op dag zes of zeven een vage, vluchtige huiduitslag was, en je wilt je daar dan aan vastklampen. Misschien was dat het. Maar je weet het niet, je grijpt naar elk houvast.”

Hoofdstuk 10: De nieuwkomers

Ashleigh Palmer en Francisco Leon hebben elkaar via LinkedIn leren kennen. Palmer had een reputatie opgebouwd als specialist in het herstructureren van farmaceutische bedrijven en het opzetten van start-ups; Leon had een uitgebreide carrière opgebouwd als immunoloog. “We besloten een bedrijf op te richten dat zich richt op ziektepreventie”, herinnert Palmer zich. In 2017 richtten ze een bedrijf op met drie middelen: twee geneesmiddelen tegen gastro-intestinale auto-immuniteit (in licentie gegeven door Janssen, een dochteronderneming van J&J) en een vaccin tegen het Coxsackie B-virus. Het Coxsackie B-virus wordt beschouwd als een veelvoorkomende oorzaak van T1D. Ze noemden hun nieuwe bedrijf Provention Bio, “pro” voor proactief zijn in het onderscheppen van ziekten en “vention” voor ziektepreventie.

Kort nadat Provention was opgericht met als doel T1D en andere auto-immuunziekten te voorkomen, profiteerde het van twee grote meevallers. Palmer werd benaderd door een financiële onderneming genaamd MDB Capital, omdat deze had gehoord van zijn expertise op het gebied van herstructuringen en hem wilde vragen om toe te treden tot de raad van bestuur van een bedrijf waarin het had geïnvesteerd. Palmer wees het aanbod af, maar vertelde over zijn nieuwe bedrijf en MDB wilde daar graag meer over horen. In januari 2017 ontmoetten Palmer en Leon MDB tijdens de jaarlijkse JP Morgan Conference, een grote bijeenkomst van biotechbedrijven, wetenschappers, investeerders en anderen die op zoek zijn naar de volgende belangrijke behandeling. “Ik zal die ontmoeting nooit vergeten”, zei Leon. “We hebben onze pitch gehouden en zij zeiden dat ze ons bedrijf konden financieren rond het vaccin, wat me verbaasde omdat dat ons meest risicovolle product was met de langste doorlooptijd (naar winstgevendheid).”

De ontmoeting met MDB was een gelukkig toeval, maar de tweede gelukstreffer kwam de volgende ochtend om 7 uur, toen het duo aanwezig was bij wat Leon een “speed dating”-sessie noemde, waar deelnemers verschillende bedrijven konden bekijken om te zien of er iets interessants bij zat. “Er zat een man aan de tafel die zei dat hij een pipettenbedrijf runde”, herinnert Leon zich.

De pipettenman was Mark Fischer-Colbrie, die een zoon had met T1D, en toevallig ook vrijwillig leider was bij Breakthrough T1D. “Ik stond aan een tafel met Francisco en Ashleigh, en ik draag altijd mijn Breakthrough T1D-speldje en vraag mensen altijd of ze bezig zijn met iets dat te maken heeft met auto-immuniteit. Ze vertelden me dat ze net een bedrijf waren begonnen en een vaccin hadden tegen het Coxsackie B-virus, en ik wist dat dat virus sterk betrokken is bij T1D. Dus bracht ik hen meteen in contact met het Breakthrough T1D T1D venture philanthropy fund.”

Het Breakthrough T1D T1D Fund was zelf gloednieuw. Het was het geesteskind van John Brady, voormalig voorzitter van de Breakthrough T1D International Board. Brady was wanhopig op zoek naar manieren om de kernfinanciering van Breakthrough T1D uit te breiden van gala’s en wandelingen naar iets dat de inkomsten van Breakthrough T1D een enorme boost zou geven, zodat het grotere investeringen kon doen in ambitieuzere, potentieel baanbrekende therapieën. Brady wierf een slimme, dynamische manager, Sean Doherty, destijds algemeen juridisch adviseur bij de gigantische private-equityfirma Bain Capital, die een zoon had met T1D, om het innovatieve venture philanthropy-initiatief te ontwerpen en te lanceren.

Vijf maanden na de toevallige ontmoeting met Fischer-Colbrie, en slechts enkele maanden na de lancering van het T1D Fund, investeerde het in Provention Bio. J&J Innovation volgde al snel en MDB Capital voltooide de Serie A-ronde. In juni 2017 werd de eerste kapitaalinjectie van Provention afgesloten met 28,4 miljoen dollar. Als onderdeel van de deal zette Provention zich in om binnen 18 maanden een beursgenoteerd bedrijf te worden.

De steun van het Breakthrough T1D T1D Fund was een gamechanger. Leon zei dat zonder deze steun “het Provention zoals we het kennen niet zou hebben bestaan. Hun toezegging was belangrijk om ons werkelijkheid te maken.”

Verbazingwekkend genoeg stond teplizumab op het moment dat de financiering werd afgerond nog niet op de radar van de belangrijkste spelers. De investering van Breakthrough T1D was volledig gericht op het Coxsackie B-vaccin. Dat zou snel veranderen, en dat gebeurde, nogmaals, dankzij een gelukkige toeval.

Hoofdstuk 11: TN-10 Aardbeving

Eleanor (Leni) Ramos begon haar loopbaan in de academische wereld als immunoloog, maar besloot uiteindelijk dat ze zich wilde bezighouden met praktische geneesmiddelenontwikkeling. Ze werd niertransplantatiearts en ging werken bij Bristol Myers Squibb (BMS). Daar ontmoette ze rond 2000 Leon. Niet veel later ging ze naar Bluestone bij het Immune Tolerance Network (ITN), dat een vroege teplizumab-studie ondersteunde onder leiding van, verrassing, Kevan Herold. In de loop der jaren hadden zij en Leon af en toe contact.

In 2017, na een carrièrepauze, stond Ramos op het punt een nieuwe baan aan te nemen toen Leon belde en haar om advies vroeg over de middelen waar Provention mee aan de slag wilde. “Toen ze me vertelde dat ze bijna een nieuwe baan had, stelde ik voor dat ze bij ons kwam als Chief Medical Officer,” zei Leon. Ramos was geïnteresseerd. “Ashleigh en Francisco zouden de week erna naar LA komen en ik stemde ermee in om af te spreken in een ontspannen setting op Los Angeles International Airport (LAX),” herinnerde ze zich. “Maar mijn vliegtuig had steeds vertraging.” Het leek erop dat de grillen van het vliegverkeer Ramos zouden verhinderen om de afspraak te halen. Maar Palmer en Leon wisten haar toch over te halen naar LAX te vliegen, al was het maar voor een korte ontmoeting. De “ontspannen” ontmoeting vond uiteindelijk plaats, een uur lang, terwijl het drietal op de vloer zat in de drukke bagagehal van United’s Terminal 7. Ramos tekende als CMO. Het drietal wist toen nog niet dat dit een zeer fortuinlijke aanstelling zou blijken.

Provention Bio bestond nu uit de oprichters, Ramos en Andrew Drechsler. Drechsler was enkele maanden eerder toegetreden als Chief Financial Officer. Een ervaren financieel bestuurder in de farmaceutische industrie, en bovendien vader van drie kinderen met T1D. Het team besefte dat het, om een succesvolle beursgang (Initial Public Offering, IPO) te realiseren, verstandig zou zijn om andere geneesmiddelen in de pijplijn te hebben. “Een van de kernpunten van Provention Bio, en een les die ik leerde van werk in bedrijfsherstructurering, is dat een bedrijf met slechts enkele middelen gedoemd is als die paar middelen niet slagen,” zei Palmer. Dus begon het kleine team hun netwerk te raadplegen om te kijken of het andere veelbelovende auto-immuuntherapieën kon vinden om over te nemen.

Een van Ramos’ eerste telefoontjes was naar een oude collega met wie ze 15 jaar eerder had gewerkt: Jeff Bluestone. “Ik zei: ‘Wat speelt er?’ en hij vroeg of ik me het T1D-medicijn herinnerde waar we bij ITN aan werkten. Eerlijk gezegd, van 2002 toen ik ITN verliet tot ik hem in 2017 belde, had ik de diabeteswereld niet gevolgd. Jeff zei dat MacroGenics het medicijn op de plank had gelegd omdat de cruciale fase III PROTÉGÉ-studie was mislukt, maar dat we er toch naar moesten kijken.”

Ramos rapporteerde aan het team dat teplizumab beschikbaar was en al snel ontmoetten de leidinggevenden Bluestone. Bluestone gaf hen een gevarieerd beeld van zijn andere middelen en toen, in zijn woorden, “floepte ik eruit dat ik een beter middel had dan al die andere in hun pijplijn.”

Het Provention-team discussieerde uitvoerig over de voor- en nadelen van teplizumab maar besloot uiteindelijk te proberen het van MacroGenics over te nemen. De afronding van de deal was ingewikkeld omdat zoveel andere bedrijven, waaronder Lilly en Celltech, in de loop der tijd beperkte royaltyrechten op teplizumab hadden verkregen. Uiteindelijk werd de deal gesloten. Scott Koenig, nog steeds CEO bij MacroGenics en nog steeds vol vertrouwen in teplizumab, ook al ontwikkelde zijn bedrijf het middel niet meer, speelde een cruciale rol. “Te elfder ure, greep Scott in en deed enkele concessies om ervoor te zorgen dat de deal werd afgerond, ook al wist hij dat er misschien nooit winst uit het middel zou komen,” zei Bluestone.

Gewapend met teplizumab en andere middelen ging Provention Bio, met tickersymbool PRVB, in juli 2018 naar de beurs tegen $4 per aandeel voor een totale opbrengst van $64 miljoen. Zodra ze teplizumab hadden, zette het bedrijf de PROTECT-studie op: opnieuw een studie bij pas gediagnosticeerde T1D-patiënten om te zien of zij een langere periode van insulineproductie konden behouden voordat ze symptomatisch werden. “We waren van plan de mislukte PROTÉGÉ-studie te herhalen, maar met de lessen die we hadden geleerd,” zei Palmer. Maar ze wilden snel handelen om één grote reden.

“We maakten ons zorgen over de TN-10-studie,” herinnerde Drechsler zich. “Dat was een onvoorspelbare factor. Wat als we beginnen met het includeren van 300 pas gediagnosticeerde patiënten en de TN-10-studie levert negatieve resultaten op? Hoe ga je daar mee om? Hoe presenteer je dat aan Wall Street? En nog belangrijker, hoe leg je dat uit aan de klinisch onderzoekers die we nodig hebben om de studie te draaien?”

“We waren voorbereid op een mislukking van TN-10,” zei Leon. “En de reden was dat het een onderbemeten studie was,” precies de zorg die Chatenoud had geuit toen het aantal deelnemers werd gehalveerd. “Er zouden misschien niet genoeg patiënten zijn om werkzaamheid aan te tonen,” zei Leon. “En toen, natuurlijk, veranderde alles.”

Wat veranderde, was dat TN-10 ondanks de relatief kleine omvang een verbluffend succes bleek te zijn.

In juni 2019 stond Herold op tijdens de jaarlijkse ADA Scientific Sessions in San Francisco en kondigde aan dat TN-10 verbluffende resultaten had opgeleverd. Deelnemers die teplizumab hadden gekregen, ontwikkelden gemiddeld twee jaar later volledig symptomatische T1D (latere opvolging heeft aangetoond dat de mediaan nu dichter bij drie jaar ligt en dat sommige deelnemers een decennium later nog steeds asymptomatisch zijn). In het artikel in de New England Journal of Medicine dat enkele maanden later verscheen, stond eenvoudig: “Teplizumab vertraagde de progressie naar klinische T1D bij deelnemers met een hoog risico.” Met wat meer dramatische flair gezegd: T1D had zijn eerste potentiële ziekte-modificerende immuuntherapie, de eerste grote doorbraak in de behandeling van T1D sinds de uitvinding van insuline een eeuw eerder.

Bluestone zat in het publiek bij de ADA toen Herold de TN-10-resultaten onthulde. “Het was de eerste keer dat ik ooit bij een academische lezing ben geweest waar het publiek de spreker een staande ovatie gaf.”

Slechts enkele dagen voordat Herold de resultaten bekendmaakte, kwamen Buff en Wirt erachter dat zij inderdaad teplizumab hadden gekregen, en niet de placebo.

Hoofdstuk 12: De race naar de FDA

Zonder de ontmoeting tussen Palmer, Leon en Ramos op de vloer van de bagagehal van LAX had teplizumab waarschijnlijk nooit een thuis gevonden bij Provention Bio. Maar het duurde niet lang na TN-10 voordat het bedrijf inzag dat het direct moest schakelen. “We hadden dit niet verwacht, maar we moesten deze kans benutten en we begonnen onze prioriteit te verschuiven van de PROTECT-studie naar de mogelijkheid om een aanvraag in te dienen om goedkeuring van teplizumab te krijgen voor de behandeling van risicopatiënten om het ontstaan van volledige insulineafhankelijkheid uit te stellen,” zei Palmer. “Wat hadden we te verliezen? Het was alleen maar winst.” In januari 2021 diende Provention een Biologics License Application (BLA) in bij de FDA om goedkeuring van teplizumab te verkrijgen. De FDA zou de beslissing over goedkeuring zes maanden later nemen.

Tegen de tijd dat Provention de aanvraag indiende, was het al bezig met voorbereidingen voor de goedkeuring. Een belangrijk aandachtspunt was de productie. Aangezien Lilly al lang geleden was gestopt met het maken van teplizumab, moest Provention het monoklonale antilichaam opnieuw produceren in een moderne productiefaciliteit om het na goedkeuring te kunnen distribueren. Het koos ervoor een studie uit te voeren om aan de FDA te bewijzen dat de nieuwe versie vergelijkbaar was met de versie van het medicijn die door Lilly was gemaakt en in de TN-10-studie was gebruikt. Toen de studie voltooid was, voelde Provention zich zeker over de resultaten en deelde deze met de FDA. Helaas was de FDA niet overtuigd.

Toch ging de FDA door met de beoordeling van teplizumab. Een van de meest bepalende stappen in elk goedkeuringsproces van een geneesmiddel is de Advisory Committee (AdComm), een panel van experts dat de aanvrager van het geneesmiddel, de FDA en het publiek hoort voordat er wordt gestemd of de FDA het middel moet goedkeuren of afwijzen voor commercieel gebruik. Een positieve stem kan de goedkeuring versnellen, een negatieve kan fataal zijn.

De AdComm over teplizumab vond plaats eind mei 2021. De zitting duurde de hele dag. Ramos en Herold leidden de presentatie van Provention, waarin zij betoogden dat het middel veilig en effectief was. Het FDA-team ondersteunde dit en gaf eveneens aan dat het middel veilig en effectief was. Maar drie van de vier volwassen endocrinologen in het panel – degenen met de meeste ervaring met diabetespatiënten – stelden scherpe vragen aan zowel het agentschap als Provention. Zij uitten zorgen over de mogelijke langetermijnveiligheid van het middel. Ze vroegen zich af of de gegevens voldoende robuust waren, of de studie te klein was om harde conclusies te trekken, en of er geen grotere studie met meer patiënten nodig zou zijn.

Palmer noemde de AdComm “frustrerend en teleurstellend” en zei: “Voor het eerst had ik een ‘Oh shit’-moment waarbij ik dacht: dit kan het einde van onze reeks geluk zijn, dit kan de momentumstopper zijn.” Jason Hoitt, Chief Commercial Officer van Provention, dacht simpelweg: “Oh mijn God, deze mensen gaan misschien het eerste ziektemodificerende middel dat de onderliggende oorzaak van de T1D aanpakt, niet steunen.”

Maar de middagpresentaties van degenen die het meest te verliezen of te winnen hadden – mensen geraakt door T1D – brachten het positieve momentum terug. Vijftien van de zestien publieke getuigen vertelden hun krachtige persoonlijke verhalen: mensen met T1D, artsen met T1D, academische onderzoekers, patiëntenvertegenwoordigers, allen benadrukten hoe cruciaal het voor hen en anderen zou zijn om twee jaar zonder T1D te hebben, ook al wisten ze dat volledige insulineafhankelijkheid met alle risico’s en lasten uiteindelijk onvermijdelijk was.

Claire Wirt en Madi Buff, twee patiënten die aan de studie hadden deelgenomen, onzeker over hun kans om het middel te krijgen, onzeker of het zou werken, maar bereid om grote ongemakken en risico’s te trotseren om deel te nemen aan het wetenschappelijk experiment, waren onder deze getuigen.

“In de afgelopen vijf jaar heb ik naar het schoolbal kunnen gaan, heb ik de middelbare school afgemaakt, ben ik op mezelf gaan wonen, en ben ik op weg om binnen drieënhalf jaar af te studeren aan de universiteit,” zei Madi. “Ik ben eeuwig dankbaar aan het team dat van dit alles zo’n positieve ervaring heeft gemaakt en mij de kans heeft gegeven om een normaal jongvolwassen leven te leiden zonder me constant zorgen te maken over mijn bloedsuikerspiegel en ziekenhuisopnames.”

“Op mijn negende had ik vier positieve auto-antilichamen,” zei Wirt. “Mijn ouders en ik bereidden ons voor op het onvermijdelijke. Toen kregen we een telefoontje dat alles voor mij veranderde. Nu leef ik al bijna 66 maanden zonder T1D, vijf en een half jaar van mijn jeugd zonder deze ziekte en zonder de last die ermee gepaard gaat. Ik heb onlangs mijn vijftiende verjaardag gevierd zonder koolhydraten te hoeven tellen of insuline te hoeven toedienen. Ik hoef mijn bloedsuiker niet de hele dag te controleren of in balans te brengen wanneer ik ga dansen of skiën met mijn vrienden. Mijn gedachten worden niet beheerst door de stress van hypoglykemie of per ongeluk een dodelijke dosis insuline toedienen. Mijn leven hoeft niet te bestaan uit constante berekening en voortdurende monitoring omdat teplizumab mij vijf en een half jaar vrijheid en autonomie heeft gegeven.”

Na bijna acht uur was het tijd voor de stemming van de AdComm. De spanning was enorm. Mensen over de hele wereld die het via hun telefoon of computer volgden, moesten enkele pijnlijke minuten stilte doorstaan. Toen kraakte de microfoon en kondigde Latoya Bonner van de FDA aan: “Voor de notulen, de stemming is 10 voor, 7 tegen.”

Een overwinning. Maar het was krapper dan gewenst. Zou de nipte stemming en de tegenstand van de volwassen diabetesexperts in het panel zorgen voor scepsis bij de leiding van de FDA waardoor ze het advies van de AdComm naast zich neer zouden leggen?

Hoofdstuk 13: De laatste loodjes

Provention had geen tijd om te ontspannen. De nipte AdComm-stemming was zorgwekkend. Maar een nog grotere zorg was dat het probleem van vergelijkbaarheid tussen de eerder geproduceerde variant van teplizumab en de nieuwe versie ervoor kon zorgen dat de FDA geen goedkeuring zou verlenen. Dat is precies wat er gebeurde. Op 6 juli 2021 liet de FDA het bedrijf weten dat het niet had bewezen dat de eigen versie van het middel vergelijkbaar zou werken met de Lilly-versie, en de aanvraag van Provention voor goedkeuring van teplizumab werd afgewezen.

Het managementteam was niet bereid om op te geven. Het geloofde dat het de FDA uiteindelijk kon overtuigen van de vergelijkbaarheid, maar wist ook dat de berg die voor hen lag hoog was en dat er geen enkele garantie was dat de FDA van mening zou veranderen. Palmer noemde het “een lastige en zorgwekkende uitdaging.” Ramos maakte zich zorgen dat de enige oplossing misschien het volledig opnieuw uitvoeren van de TN-10-studie zou zijn, wat op het eerste gezicht ontmoedigend en tijdrovend leek; het zou minstens vijf jaar kosten om de TN-10-studie te herhalen.

De redding kwam uit een onverwachte hoek: de PROTECT-studie, ooit het middelpunt van de overname van teplizumab. Gelukkig begon PROTECT op een moment dat er nog wat voorraad van het Lilly-medicijn was, zodat sommige deelnemers dit middel kregen, terwijl anderen met de nieuwe versie behandeld werden. Als Provention PROTECT-gegevens kon gebruiken om te bewijzen dat beide middelen vergelijkbaar werkten, kon dat de doorbraak betekenen. Er was eigenlijk geen andere optie: het was PROTECT of niets.

Terugkijkend op deze moeilijke periode en de vasthoudendheid van het Provention-team, zei T1D Fund-president Doherty: “Je vroeg je af: ‘Denk je dat dit team het kan omdraaien?’ En ik moet zeggen, tot grote eer van Ashleigh en Francisco: ze hebben nooit opgegeven. Het zou begrijpelijk zijn geweest om te besluiten: ‘Dit gaat waarschijnlijk gewoon niet lukken.’ Maar dat was nooit een optie voor hen. Ze geloofden dat de twee middelen vergelijkbaar waren en ze geloofden in hun resultaten. Ze hadden kunnen zeggen dat ze het somber inzagen, maar ik herinner me dat Leni zei: ‘We kunnen dit oplossen, laten we bewijzen dat we gelijk hebben.’”

In januari 2022, zeven maanden na de eerste afwijzingsbrief, deelde Provention zijn gegevens met de FDA. Na de bijeenkomst voelde het bedrijf zich optimistisch genoeg om de aanvraag voor goedkeuring van teplizumab opnieuw in te dienen. De klok begon opnieuw te tikken. De nieuwe beslissingsdatum werd vastgesteld op augustus 2022. Tot frustratie van velen stelde de FDA in juli de beslissingsdatum opnieuw uit, ditmaal met 90 dagen. Nu restte er niets anders dan wachten.

Hoofdstuk 14: De eindstreep

Op 17 november 2022 maakte de FDA bekend dat het middel, voortaan bekend als Tzield, was goedgekeurd. “De goedkeuring van deze first-in-class-therapie voegt vandaag een belangrijke nieuwe behandelingsoptie toe voor bepaalde risicopatiënten,” zei John Sharretts, directeur van de Division of Diabetes, Lipid Disorders, and Obesity bij het Center for Drug Evaluation and Research van de FDA. “De potentie van het middel om de klinische diagnose van type 1 diabetes uit te stellen kan patiënten maanden tot jaren geven zonder de last van de ziekte.”

Ongeveer 31 jaar nadat OKT3 werd aangepast tot teplizumab, en 28 jaar op een achtbaan van tegenslagen en hoop, ging teplizumab eindelijk naar de patiënten.

Kevan Herold was in Chicago toen het nieuws binnenkwam: “Het was de laatste dag van een TrialNet-bijeenkomst en ik moest de volgende dag reizen om een lezing te geven. Natuurlijk was ik nogal nerveus, want zelfs op de laatste dag kreeg ik nog vragen van Provention Bio over eerdere proefervaringen. Ik stapte in het vliegtuig en had nog steeds niets gezien. Toen ik landde, ontdekte ik dat de goedkeuring er was. Ik kreeg een sms van mijn vrouw.”

Jeff Bluestone was op zijn kantoor. “Mijn reactie was opluchting, na zoveel uitdagingen om de eindstreep te halen. Vragen over het geproduceerde product veroorzaakten grote vertraging, daarna was er op 1 juli opnieuw vertraging door zorgen over vergelijkbaarheid. Dus toen ik in november eindelijk hoorde dat het rond was, voelde ik opluchting. Ik mailde Kevan om hem op de hoogte te brengen, evenals Lucienne en Jean-Francois Bach. Een aantal mensen nam contact met mij op. Margery Perry (een langdurige Breakthrough T1D-vrijwilliger die betrokken was bij onderzoeksfinanciering) springt eruit omdat ze jarenlang zo ondersteunend was en voortdurend voor ons pleitte binnen Breakthrough T1D. Ik denk dat ik altijd heb geleefd volgens het motto: do kick-ass science, collaborate like hell, and make a difference. Die dag voelde ik eindelijk dat ik een verschil had gemaakt.”

Aaron Kowalski, CEO van Breakthrough T1D, die zelf T1D heeft (net als zijn broer), was thuis. “Het is zo’n moment waarop je denkt: wow, hier zijn we dan… honderd jaar na de ontdekking van insuline, en we hebben eindelijk iets dat geen symptoombestrijding is. Voor het eerst kunnen we daadwerkelijk iets aan de ziekte zelf doen. Voor mij bracht die goedkeuring het optimisme dat, denk ik, onze hele gemeenschap nu voelt: dat we dit gaan oplossen. We gaan diabetes achter ons laten, en dat is een geweldig gevoel.”

“Mijn leven zou compleet anders zijn als ik niet aan de trial had meegedaan,” zei Madi onlangs. “Zelfs als ik morgen T1D ontwikkel, heeft het feit dat ik mijn overgangsjaren zonder de ziekte kon doorkomen me enorm geholpen.” Vandaag de dag werkt Buff aan haar MBA met een specialisatie in gezondheidsmanagement aan de University of South Carolina. Zowel Madi’s als Claire’s woorden zijn het ultieme eerbetoon aan degenen die er nooit aan twijfelden dat teplizumab uiteindelijk levens zou veranderen en ons dichterbij preventie en genezing van T1D zou brengen. Een droom die Lee Ducat en de Luries al in 1970 dreef toen ze Breakthrough T1D oprichtten, evenals Herold, Bluestone, Chatenoud en tientallen andere wetenschappers wereldwijd die letterlijk nooit opgaven ondanks constante tegenslagen en scepsis tot aan het eind.
In 2023 kocht het internationale Franse farmaceutische bedrijf Sanofi Provention Bio voor 2,9 miljard dollar.

Ongeveer acht jaar nadat Buff en Wirt hun kuur teplizumab ontvingen, heeft geen van beiden symptomen van T1D ontwikkeld.

De dochter van Doug Lowenstein werd in 2001 op 14-jarige leeftijd gediagnosticeerd met T1D. Doug werkte 23 jaar als vrijwilliger voor Breakthrough T1D in de zoektocht naar therapieën om T1D te genezen, te voorkomen en te behandelen. Dit werk omvatte advies aan Provention Bio, en gaat verder bij de nieuwe eigenaar, Sanofi. Zijn werk richt zich volledig op het uitbreiden van de screening op T1D en houdt geen verband met de marketing of verkoop van teplizumab.

Vertaald van Breakthrought1d.org